A review of Cushing's disease treatment by the Department of Neuroendocrinology of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism

ABSTRACT The treatment objectives for a patient with Cushing's disease (CD) are remission of hypercortisolism, adequate management of co-morbidities, restoration of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, preservation of fertility and pituitary function, and improvement of visual defects in cases of macroadenomas with suprasellar extension. Transsphenoidal pituitary surgery is the main treatment option for the majority of cases, even in macroadenomas with low probability of remission. In cases of surgical failure, another subsequent pituitary surgery might be indicated in cases with persistent tumor imaging at post surgical magnetic resonance imaging (MRI) and/or pathology analysis of adrenocorticotropic hormone-positive (ACTH+) positive pituitary adenoma in the first procedure. Medical treatment, radiotherapy and adrenalectomy are the other options when transsphenoidal pituitary surgery fails. There are several options of medical treatment, although cabergoline and ketoconazole are the most commonly used alone or in combination. Novel treatments are also addressed in this review. Different therapeutic approaches are frequently needed on an individual basis, both before and, particularly, after surgery, and they should be individualized. The objective of the present review is to provide the necessary information to achieve a more effective treatment for CD. It is recommended that patients with CD be followed at tertiary care centers with experience in treating this condition.

Recommendations of the Neuroendocrinology Department of the Brazilian Society of Endocrinology and Metabolism for the diagnosis of Cushing's disease in Brazil

ABSTRACT Although it is a rare condition, the accurate diagnosis and treatment of Cushing’s disease is important due to its higher morbidity and mortality compared to the general population, which is attributed to cardiovascular diseases, diabetes mellitus and infections. Screening for hypercortisolism is recommended for patients who present multiple and progressive clinical signs and symptoms, especially those who are considered to be more specific to Cushing’s syndrome, abnormal findings relative to age (e.g., spinal osteoporosis and high blood pressure in young patients), weight gain associated with reduced growth rate in the pediatric population and for those with adrenal incidentalomas. Routine screening is not recommended for other groups of patients, such as those with obesity or diabetes mellitus. Magnetic resonance imaging (MRI) of the pituitary, the corticotropin-releasing hormone (CRH) test and the high-dose dexamethasone suppression test are the main tests for the differential diagnosis of ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Bilateral and simultaneous petrosal sinus sampling is the gold standard method and is performed when the triad of initial tests is inconclusive, doubtful or conflicting. The aim of this article is to provide information on the early detection and establishment of a proper diagnosis of Cushing’s disease, recommending follow-up of these patients at experienced referral centers. Arch Endocrinol Metab. 2016;60(3):267-86.

Persistence of intrasellar trigeminal artery and simultaneous pituitary adenoma: description of two cases and their importance for the differential diagnosis of sellar lesions / Persistência da artéria trigeminal intrasselar e simultâneo adenoma de hipófise: descrição de dois casos e importância para o diagnóstico diferencial das lesões selares

Persistent trigeminal artery (PTA) is the most frequent embryonic communication between the carotid and vertebrobasilar systems. However, hormonal changes or the association of PTA with other sellar lesions, such as pituitary adenomas, are extremely rare. The aim of the present study was to report two patients with intrasellar PTA and simultaneous pituitary adenoma in order to emphasize the importance of differential diagnoses for sellar lesions. Case 1. A female patient, 41 years old, was admitted with a history of chronic headache (> 20 years). Pituitary magnetic resonance imaging (MRI) showed a rounded lesion in the left portion of the pituitary gland suggestive of adenoma (most likely clinically non-functioning adenoma). In addition to this lesion, the MRI demonstrated ecstasy of the right internal carotid artery and imaging suggestive of an intrasellar artery that was subsequently confirmed by an angio-MRI of the cerebral vessels as PTA. Case 2. A female patient, 42 years old, was admitted with a history of amenorrhea and galactorrhea in 1994. Laboratorial investigation revealed hyperprolactinemia. Pituitary MRI showed a small hyposignal area in the anterior portion of pituitary gland suggestive of a microadenoma initiated by a dopaminergic agonist. Upon follow-up, aside from the first lesion, the MRI showed a well delineated rounded lesion inside the pituitary gland, similar to a vessel. Angio-MRI confirmed a left primitive PTA. Failure to recognize these anomalous vessels within the sella might lead to serious complications during transsphenoidal surgery. Therefore, although their occurrence is uncommon, a working knowledge of vascular lesions in the sella turcica or pituitary gland is important for the differential diagnosis of pituitary lesions, especially pituitary adenomas.

Persistência da artéria trigeminal (PAT) é a comunicação embrionária mais frequente entre os sistemas carotídeo e vertebrobasilar. No entanto, alterações hormonais ou associação de PAT com outras lesões selares, como adenomas hipofisários, são extremamente raros. O objetivo do presente estudo foi relatar dois pacientes com PAT intrasselar e concomitante adenoma hipofisário e enfatizar a importância para o diagnóstico diferencial de lesões selares. Caso 1. Paciente do sexo feminino, 41 anos, admitida com história de cefaleia crônica (> 20 anos). Ressonância magnética (RM) de hipófise mostrou imagem arredondada na porção esquerda da glândula sugestiva de adenoma (provavelmente adenoma clinicamente não funcionante). Adicionalmente, a RM demonstrou ectasia da artéria carótida interna direita e imagem sugestiva de artéria intrasselar, posteriormente confirmada por angio-RM dos vasos cerebrais como PAT. Caso 2. Paciente do sexo feminino, 42 anos, admitida com história de amenorreia e galactorreia em 1994. A investigação laboratorial revelou hiperprolactinemia. RM de hipófise mostrou pequena área de hipossinal na porção anterior da glândula sugestiva de microadenoma, sendo iniciado agonista dopaminérgico. Na evolução, além da primeira lesão, a RM mostrou uma imagem arredondada bem delimitada dentro da glândula pituitária semelhante a vaso sanguíneo. Angio-RM confirmou PAT primitiva esquerda. A falta de reconhecimento de tais vasos anômalos dentro da sela túrcica pode levar a sérias complicações durante a cirurgia transesfenoidal. Portanto, apesar de sua ocorrência não ser comum, o conhecimento de lesões vasculares dentro da sela túrcica ou glândula hipofisária é importante para o diagnóstico diferencial de lesões da hipófise, especialmente com adenomas hipofisários.

Spontaneous remission of hypercortisolism presumed due to asymptomatic tumor apoplexy in ACTH-producing pituitary macroadenoma / Remissão espontânea do hipercortisolismo devido a provável apoplexia tumoral assintomática em paciente com macroadenoma produtor de ACTH

Cushing's disease (CD) is usually caused by secretion of ACTH by a pituitary corticotroph microadenoma. Nevertheless, 7%-20% of patients present with ACTH-secreting macroadenomas. Our aim is to report a 36-year-old female patient with CD due to solid-cystic ACTH-macroadenoma followed up during 34 months. The patient presented spontaneous remission due to presumed asymptomatic tumor apoplexy. She showed typical signs and symptoms of Cushing's syndrome (CS). Initial tests were consistent with ACTH-dependent CS: elevated urinary free cortisol, abnormal serum cortisol after low dose dexamethasone suppression test, and elevated midnight salivary cortisol, associated with high plasma ACTH levels. Pituitary magnetic resonance imaging (MRI) showed a sellar mass of 1.2 x 0.8 x 0.8 cm of diameter with supra-sellar extension leading to slight chiasmatic impingement, and showing hyperintensity on T2-weighted imaging, suggesting a cystic component. She had no visual impairment. After two months, while waiting for pituitary surgery, she presented spontaneous resolution of CS. Tests were consistent with remission of hypercortisolism: normal 24-h total urinary cortisol and normal midnight salivary cortisol. Pituitary MRI showed shrinkage of the tumor with disappearance of the chiasmatic compression. She has been free from the disease for 28 months (without hypercortisolism or hypopituitarism). The hormonal and imaging data suggested that silent apoplexy of pituitary tumor led to spontaneous remission of CS. However, recurrence of CS was described in cases following pituitary apoplexy. Therefore, careful long-term follow-up is required.

A doença de Cushing (DC) é usualmente causada por um microadenoma produtor de ACTH. Entretanto, 7%-20% dos pacientes apresentam um macroadenoma. O objetivo deste trabalho é reportar uma paciente de 36 anos, feminina, com diagnóstico de DC devido a macroadenoma hipofisário sólido-cístico com seguimento de 34 meses que apresentou remissão espontânea presumidamente em decorrência de uma apoplexia tumoral assintomática. Inicialmente, ela apresentava sinais e sintomas típicos da síndrome de Cushing (SC). Na admissão, os testes foram consistentes com o diagnóstico de SC ACTH-dependente: cortisol urinário livre de 24h elevado, não supressão do cortisol sérico após dose baixa de dexametasona e cortisol salivar noturno elevado, associado a concentrações elevadas do ACTH plasmático. Ressonância magnética (RM) de hipófise revelou uma massa selar de 1.2 x 0.8 x 0.8 cm com extensão suprasselar levando a uma discreta compressão do quiasma óptico e mostrando região de hipersinal na imagem ponderada em T2 sugerindo um componente cístico. A paciente não apresentava queixas visuais. Após dois meses, enquanto aguardava o tratamento cirúrgico, a paciente apresentou remissão espontânea da SC. A repetição dos exames indicou remissão do hipercortisolismo: normalização do cortisol urinário livre de 24h e normalização do cortisol salivar noturno. Nova RM de hipófise revelou redução do volume tumoral com desaparecimento da compressão quiasmática. A paciente permanece livre da doença por 28 meses (sem hipercortisolismo ou hipopituitarismo). Os dados hormonais e de imagem sugerem que tenha ocorrido uma apoplexia tumoral assintomática, levando à remissão espontânea da SC. Entretanto, como há relatos de recorrência após apoplexia hipofisária, cuidadoso seguimento a longo prazo faz-se necessário.

Severe hyperprolactinemia associated with internal carotid artery aneurysm: differential diagnosis between prolactinoma and hypothalamic-pituitary disconnection / Hiperprolactinemia severa associada a aneurisma interno da artéria carótida: diagnóstico diferencial entre prolactinoma e desconexão hipotálamo-hipofisária

Sellar and parasellar masses blocking inhibitory hypothalamic dopaminergic tonus can produce hyperprolactinemia. One of these conditions, seldom reported, is internal carotid artery aneurysm causing pituitary stalk compression and hyperprolactinemia, the majority of which is related to small increases in serum prolactin levels. The aim of this study is to report the case of a patient with an internal carotid aneurysm and severe hiperprolactinemia. A 72 years old female patient, on oncology follow-up for clinically controlled cervical carcinoma, was evaluated due to worsening chronic headaches. During the investigation, computed tomography and magnetic resonance imaging (MRI) showed a sellar mass associated with high prolactin level (1.403 µg/L) that initially was considered a macroprolactinoma, and treated with bromocriptine. However, subsequent pituitary MRI suggested an internal carotid aneurysm, which was confirmed by an angioresonance imaging of cerebral vessels. On low bromocriptine dose (1.25 mg/day), there was a prompt normalization of prolactin levels with a great increase (> 600 µg/L) after withdrawal, which was confirmed several times, suggesting HPD. We report a patient with internal carotid artery aneurysm with severe hyperprolactinemia never reported before in patients with HPD, and the need for a differential diagnosis with macroprolactinomas even considering high prolactin levels.

Massas selares e parasselares podem produzir hiperprolactinemia por bloquear o tônus inibitório hipotalâmico de dopamina. Uma destas condições, raramente reportada, é o aneurisma de artéria carótida interna causando compressão da haste hipofisária e hiperprolactinemia, a maioria com pequenas elevações da prolactina. O objetivo deste estudo é descrever o caso de uma paciente com aneurisma de carótida interna e grave hiperprolactinemia. Paciente feminina, 72 anos, em acompanhamento oncológico por carcinoma de colo de útero clinicamente controlado, avaliada por causa da piora de cefaléia crônica. Durante investigação, tomografia computadorizada e ressonância magnética (RM) de hipófise mostraram massa selar associada com altos níveis de prolactina (1.403 µg/L), sendo avaliado como macroprolactinoma e tratado com bromocriptina. Entretanto, RM subseqüente sugeriu aneurisma de carótida interna que foi confirmado por angiorressonância de vasos cerebrais. Em uso de baixas doses de bromocriptina (1,25 mg/dia), houve pronta normalização da prolactina com grande elevação (> 600 µg/L) após a retirada do medicamento, sendo confirmado por várias vezes sugerindo DHH. Reporta-se uma paciente com aneurisma de artéria carótida interna com grave hiperprolactinemia, nunca descrita anteriormente em pacientes com DHH, e a necessidade do diagnóstico diferencial com macroprolactinoma, mesmo considerando altos níveis de prolactina.

Estudo da expressão do receptor da vasopressina (AVPR1B), do receptor do hormônio liberador de corticotrofina (CRHR1) e do receptor dos secretagogos de GH (GHSR-1a) em pacientes portadores de síndrome de Cushing ACTH-dependente: correlação clínico-molecular / Study of mRNA expression of the receptors for vasopressin (AVPR1B), corticotropin realising hormone (CRHR1) and GH secretagogues (GHSR-1a) in patients with ACTH-dependent Cushing's syndrome: clinical-molecular correlation

O objetivo deste estudo foi verificar se resposta aos testes do CRH humano, da desmopressina, e do peptídeo liberador do GH é dependente da magnitude de expressão do RNAm dos respectivos receptores (CRHR1, AVPR1B e GHSR-1a) em amostras de tumores de pacientes com síndrome de Cushing [SC] ACTH-dependente. Houve maior expressão do GHSR-1a em pacientes responsivos ao GHRP-6, estabelecendo-se uma relação direta entre a expressão e a resposta in vivo, tanto em pacientes com Doença de Cushing (DC) quanto nos tumores ectópicos. Uma associação entre a expressão do CRHR1 e AVPR1B com a resposta in vivo aos respectivos secretagogos foi observada nos tumores ectópicos e não na DC. Tendo em vista a resposta ao GHRP-6 em um paciente com tumor ectópico, limita-se o uso desse peptídeo no diagnóstico diferencial da SC ACTH-dependente...

The aim of the study was to verify whether the response to CRH, desmopressin, and GH releasing peptide depends on the magnitude of mRNA expression of their respective receptors (CRHR1, AVPR1B e GHSR-1a) in samples of tumors from patients with ACTH-dependent Cushing´s syndrome (ADCS). There was greater expression of GHSR-1a in patients who responded to GHRP-6, establishing a direct association between expression and the in vivo response in both patients with Cushing´s disease (CD) and those with ACTH-secreting ectopic tumors (ASET). An association between expression of CRHR1 and AVPR1B and the in vivo response to the respective secretagogues was found in ASET but not in CD. In view of the response to GHRP-6 in a patient with ASET, we considered the use of this peptide in the differential diagnosis of ADCS of limited value...

Doença de Urbach-Wiethe: relato de um caso e revisão da literatura / Urbach-Wiethe's disease: case related and literature revision

Os autores apresentam um caso de doença de Urbach-Wiethe (hialinose cutaneomucosa, proteinose lipóide) em mulher de 36 anos, com baixa estatura, voz fina e rouca desde a infância, face envelhecida, pele espessada, com lesões papulares e verrucosas, e bordas palpebrais apresentando aspecto clássico de "colar de pérolas". O diagnóstico foi conformado pelo achado radiológico patognomônico de calcificações cerebrais e exame histopatológico. É uma doença rara, com cerca de 200 casos descritos na literatura mundial e 13 no Brasil

Experiência clínica inicial com implante de Stent intra-coronário em lesöes complicadas por dissecçäo pós-angioplastia trnasluminal coronária com catéter-baläo / Initial clinical experience with coronary stent implantation after percutaneous transluminal coronary agioplasty complicated by dissection

A dissecçäo intra-coronariana durante a angioplastia está relacionada com complicaçöes isquêmicas agudas. Este trabalho analisa os resultados imediatos do implante de stent coronariano em angioplastias complicadas por dissecçäo. De outubro de 1994 a junho de 1996, 50 pacientes foram submetidos ao implante de stent em 51 lesöes em situaçöes nas quais a angioplastia com baläo obteve resultado inadequado. Trinta e seis pacientes (72 por cento) eram do sexo masculino e a idade média foi 58 anso (30-92). Cinco tipos de stents foram utilizados: 25 (50 por cento) eram do tipo Wiktor, 13 (26 por cento) Gianturco-Roubin, 8 (16 por cento) Wallstent, 5 (10 por cento) Palmaz-Schatz e 2 (4 por cento) Buchler-Levini. Das dissecçöes observadas, 4 (9 por cento) eram do tipo A, 14 (32 por cento) do tipo B, 4 (9 por cento) do tipo C, 12 (28 por cento) do tipo D, 5 (12 por cento) do tipo E E 3 (7 por cento) do tipo F. A média dos graus de obstruçäo pré-angioplastia foi de 83 por cento (70-100 por cento) e a média pós-angioplastia com stent foi 1 por cento (0-20 por cento). O índice de sucesso na colocaçäo dos stents foi de 100 por cento, índice de sucesso do procedimento foi de 95 por cento. Näo houve cirurgia de emergência nem infarto agudo do miocárdio. Houve 3 (6 por cento) óbitos hospitalares näo relacionados com o procedimento. Os resultados mostraram elevado percentual de sucesso nos procedimentos realizados e impoëm a utilizaçäo de stent em casos de dissecçäo pós-angioplastia com baläo

Oxalose / Oxalisis

O objetivo do presente trabalho é apresentar uma revisäo dos aspectos fisiopatológicos, clínicos, diagnósticos, e, principalmente, da terapêutica atual da oxalose. Oxalose é uma síndrome pouco comum, de prevalência desconhecida, que se relaciona a depósitos de oxalato de cálcio, principalmente no trato urinário e rins, sendo uma causa incomum de insuficiência renal terminal. A hiperoxalúria (componente principal da exalose) pode ser classificada em primária (genética) ou secundária (adquirida), na dependência de defeitos enzimáticos hereditários e no metabolismo do oxalato, respectivamente, levando a um acúmulo difuso de oxalato de cálcio em diversos tecidos do organismo. O tratamento atualmente pode ser curativo para a hiperoxalúria tipo I, através de transplante combinado renal e hepático. Outras formas de hiperoxalúria podem ser abordadas por tratamento clínico apropriado, dieta, diálise e transplante renal. Antigamente, o prognóstico era sombrio; atualmente , com o progresso dos recursos terapêuticos, pode-se intervir na evoluçäo natural da doença, melhorando o seu prognóstico